Молекулярний портрет тиреоїдних карцином: профіль мікро РНК та його прогностична цінність

Анотація

Злоякісні новоутворення щитоподібної залози залишаються актуальною медичною проблемою у зв'язку зі зростанням їх поширеності та клінічною неоднорідністю. Незважаючи на загалом сприятливий прогноз диференційованих тиреоїдних карцином, у частини пацієнтів спостерігаються рецидивування захворювання, регіонарне та віддалене метастазування, а також прогресування пухлинного процесу. Це обумовлює необхідність пошуку нових молекулярних маркерів, здатних покращити стратифікацію ризику та прогнозування перебігу захворювання. Завдяки тканинній специфічності експресії, високій стабільності у біологічних рідинах та залученості до регуляції ключових клітинних процесів мікроРНК розглядаються як одні з найбільш перспективних біомаркерів для діагностики, прогнозування та персоналізації лікування тиреоїдних карцином. Мета– ідентифікувати та охарактеризувати панель мікроРНК із диференційною експресією при тиреоїдних карциномах і визначити асоціації між рівнями їх експресії та основними клініко–патологічними характеристиками, включаючи вік пацієнтів, стадію захворювання, наявність регіонарних лімфогенних метастазів, гістологічний підтип пухлини та загальну виживаність. Матеріали та методи. Проведено ретроспективне біоінформатичне дослідження типу in silico, метою якого було виявлення мікроРНК із диференційною експресією при тиреоїдних карциномах та оцінка їх клініко–прогностичного значення. Дослідження виконано у два послідовні аналітичні етапи. На першому етапі здійснено скринінг кандидатних мікроРНК шляхом аналізу трьох незалежних наборів даних Gene Expression Omnibus (GEO): GSE104006, GSE191117 та GSE62054, які містили профілі експресії пухлинної та непухлинної тиреоїдної тканини. На другому етапі проведено валідацію клінічних асоціацій і прогностичної значущості відібраних мікроРНК із використанням платформи UALCAN на основі даних проєкту The Cancer Genome Atlas (TCGA). Функціональну анотацію та аналіз генів–мішеней виконували із застосуванням бази даних TarBase v8.0. Для побудови мереж взаємодії «мікроРНК–ген–мішень» використовували платформу miRNet v2.0, тоді як аналіз сигнальних шляхів і біологічних процесів проводили за допомогою Diana Tools miRPath v3. Потенційний зв'язок виявлених генів–мішеней із патогенезом тиреоїдних карцином оцінювали за допомогою бази даних DisGeNET v7.0. Результати та обговорення. За результатами інтегрованого аналізу сформовано панель із шести диференційно експресованих мікроРНК. У тканині тиреоїдних карцином порівняно з непухлинною тканиною встановлено статистично значуще підвищення експресії hsa–miR–15a–5p (у 1,40 разу), hsa–miR–146b–5p (у 63,39 разу), hsa–miR–221–5p (у 9,27 разу) та hsa–miR–222–3p (у 7,67 разу) (p<0,0001 для всіх порівнянь). Водночас експресія hsa–miR–199b–5p та hsa–miR–484 була достовірно зниженою (у 3,29 разу для кожної; p<0,0001). Аналіз клініко–прогностичних асоціацій показав, що серед хворих на тиреоїдні карциноми відносно високий рівень експресії hsa–miR–199b–5p асоціювався зі зниженням 5–річної загальної виживаності на 35% (p<0,0001), що дозволяє розглядати цей показник як потенційний незалежний предиктор несприятливого прогнозу. Висновки. За результатами інтегрованого біоінформатичного аналізу ідентифіковано панель із шести диференційно експресованих мікроРНК, асоційованих із розвитком та прогресуванням тиреоїдних карцином. Встановлено, що окремі компоненти панелі пов'язані з клініко–патологічними характеристиками пухлинного процесу та показниками загальної виживаності, що свідчить про їх потенційну діагностичну та прогностичну цінність. Отримані результати створюють наукове підґрунтя для подальшої розробки та клінічної валідації молекулярного тесту передопераційної диференційної діагностики вузлових утворень щитоподібної залози, зокрема у пацієнтів із невизначеними цитологічними категоріями Bethesda III–IV.